Zaawansowane miejscowo postacie raka sutka

Ze względu na wysoki odsetek występowania odległych przerzutów (ok.70%) oraz związany z tym krótki okres przeżycia chorych, w zaawansowanych miejscowo postaciach raka sutka leczenie systemowe jest częścią rutynowego postępowania leczniczego. Pilotowe badania kliniczne wykazały w tym stopniu zaawansowania chemiowrażliwość komórek nowotworu. W porównaniu do historycznej grupy kontrolnej wyniki badań wskazywały na możliwość wydłużenia okresu przeżycia chorych wtedy, gdy chemioterapia stosowana będzie wraz z leczeniem miejscowym. W randomizowanym badaniu przeprowadzonym w ramach EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) na dużej grupie chorych zbadano skuteczność niezależnie prowadzonej chemioterapii i terapii hormonalnej oraz obu rodzajów leczenia skojarzonych z  radioterapią w podstawowym leczeniu tej postaci raka. Badanie zaprojektowano tak, aby wszystkie pacjentki zostały poddane najpierw radioterapii,. a następnie przypadkowo podzielono je na grupy nie otrzymujące żadnego leczenia systemowego, leczone hormonalnie, cytostatykami lub jednocześnie poddane chemioterapii i leczeniu hormonalnemu. Zarówno chemioterapia, jak i leczenie hormonalne prowadziły do statystycznego wydłużenia okresu do pojawienia się progresji choroby, wpływając głównie na czas wystąpienia wznowy miejscowej. Długoterminowa obserwacja badanych chorych wykazała dodatkowo znaczący wpływ leczenia hormonalnego na wydłużenie czasu przeżycia, podczas gdy leczenie cytostatykami przynosiło jedynie marginalne i niestałe korzyści.

Coraz częściej jako początkowe leczenie miejscowo zaawansowanych postaci raka sutka wprowadza się zintensyfikowane schematy leczenia cytostatycznego. Odsetek pozytywnych wyników jest bliski 80%. Ponieważ całkowite ustąpienie zmian patologicznych jest rzadko osiągane, podkreśla się konieczność równolegle prowadzonego leczenia regionalnego. Wyniki nierandomizowanych badań klinicznych, oceniających znaczenie wstępnie prowadzonej chemioterapii sugerują jej pozytywny wpływ na okres przeżycia chorych. Jednak mając na uwadze wysoką toksyczność takiego leczenia i dobór pacjentek, konieczne staje się udowodnienie rzeczywistej roli intensywnej chemioterapii w prospektywnych badaniach randomizowanych, prowadzonych na dużych grupach chorych. Jedynie w przypadku wskazania znaczących różnic w skuteczności takiego leczenia wobec historycznej grupy kontrolnej można będzie orzec o postępie uzyskanym dzięki intensywnej terapii cytostatycznej. Do tej pory nikt nie osiągnął jednoznacznych wyników.

Uogólniona postać raka sutka

Istnieje wiele metod leczenia rozsianych postaci raka sutka (tabela 3). W tej niezwykle zróżnicowanej grupie chorych doświadczenie lekarza pomaga w ustaleniu optymalnej dla każdej pacjentki metody terapii. W wyniku badań naukowych ustalono zasady korzystnego doboru metod leczniczych. W leczeniu zmian zlokalizowanych, zwłaszcza bolesnych przerzutów do kości, szczególnie skuteczna jest radioterapia. Chirurgiczne usuwanie zmian chorobowych, połączone z uzupełniającą radioterapią, jest właściwą metodą leczenia powierzchownych przerzutów do tkanek miękkich. Do paliatywnego leczenia rozsianych zmian nowotworowych konieczna staje się chemioterapia lub terapia hormonalna.

Tabela 3 - Leczenie zaawansowanych postaci raka sutka

Wybór metody leczenia zależy od trzech czynników : postaci, nasilenia oraz agresywności rozwoju nowotworu, obecności i liczby receptorów hormonalnych w komórkach nowotworu oraz faktu, czy kobieta przeszła menopauzę, czy jest w wieku rozrodczym - schemat 1 . U chorych z gwałtownie narastającymi zmianami narządowymi szybciej należy spodziewać się zgonu niż jakiejkolwiek poprawy. Typowymi przykładami są liczne przerzuty raka do wątroby, powodujące znaczne zaburzenie jej funkcji lub gwałtowny rozsiew chłonny (lymphangitis carcinomatosa) z objawami nasilonej duszności. Takie postacie raka rzadko odpowiadają na leczenie hormonalne, natomiast chemioterapię wprowadza się wtedy, gdy istnieją jakiekolwiek szanse na złagodzenie przebiegu choroby

 W przypadku mniej agresywnego nowotworu pomocne jest ustalenie liczby receptorów estrogenowych i progesteronowych w komórkach guza.  U pacjentek z niską liczbą tych receptorów wprowadza się chemioterapię ze względu na małe prawdopodobieństwo uzyskania pozytywnych wyników przy zastosowaniu leczenia hormonalnego. Jeśli komórki raka posiadają receptory hormonalne, dalsze leczenie zależy od wieku pacjentki. U chorych przed menopauzą, w przypadkach receptorowo dodatnich guzów, ustalonym sposobem leczenia jest usunięcie jajników. Racjonalną alternatywą dla kastracji chirurgicznej jest leczenie hormonalne, podawanie leków będących agonistami hormonów uwalniających gonadotropiny (LH-RH) lub tamoksyfenu. U kobiet po menopauzie leczeniem z wyboru jest tamoksyfen. Jeśli po uzyskaniu pozytywnej odpowiedzi na leczenie hormonalne ponownie dojdzie do progresji choroby, przed wprowadzeniem chemioterapii próbować należy innych, nie stosowanych dotąd metod terapii hormonalnej. 

Uzasadnieniem stosowania terapii hormonalnej jest eliminacja pobudzającego wpływu estrogenów na wzrost raka. Można to osiągnąć poprzez usunięcie jajników, zahamowanie działania gonadotropin lub usunięcie przysadki, zablokowanie działania estrogenów, antagonizowanie skutków działania estrogenów poprzez podawanie substancji androgennych lub progestagenów i poprzez hamowanie syntezy estrogenów.

Od dziś stosowane są kastracja chirurgiczna lub radiologiczna. Zarzucono stosowanie obustronnej adrenalektomii. Ze względu na wprowadzenie leków działających agonistycznie wobec LH-RH lub podobnie działających progestagenów nie stosuje się już także hypofyzektomii.

Najczęściej stosowanym lekiem blokującym wiązanie estrogenów z receptorami komórkowymi jest tamoksyfen. W zaawansowanych postaciach raka sutka wzmocnienie efektu działania tamoksyfenu można uzyskać poprzez dołączenie do terapii prednizolonu. Ostatnio odkryto mechanizm nabytej odporności komórek nowotworowych na działanie tamoksyfenu. Odporność ta zależy od mutacji w obrębie genu kodującego receptor estrogenowy. Ponieważ tamoksyfen w niektórych tkankach, takich jak kości, śluzówka macicy i tkanka tłuszczowa, działa także agonistycznie, w próbach klinicznych badane są nowe związki, odznaczające się mniejszym działaniem estrogennym. Są nimi np. droloksyfen i toremifen.

Szczególnym zainteresowaniem naukowców cieszą się w ostatnich latach związki hamujące aktywność aromatazy. Inhibitory aromatazy hamują syntezę endogennych estrogenów. Pierwszym z takich związków stosowanym w klinice był aminoglutetymid, pierwotnie wprowadzony do leczenia ze względu na zdolność hamowania desmolazy, a przez to syntezy wszystkich hormonów wydzielanych przez przez korę nadnerczy. Desmolaza jest enzymem powodującym przemianie cholesterolu do pregnandiolonu. W trakcie dalszych badań okazało się jednak, że podstawowym mechanizmem działania tego leku jest hamowanie aktywności aromatazy, przekształcającej androgeny o liczbie atomów węgla równej 19 do estrogenów o cząsteczce składającej się z 18 atomów węgla. Efekt ten aminoglutetymid wywiera już w małych dawkach, znacznie mniejszych niż potrzebne do zahamowania aktywności desmolazy. Co więcej, okazało się, że zahamowanie aktywności aromatazy zapobiega także obwodowej produkcji estrogenów prze takie tkanki jak : tkanka tłuszczowa, wątroba i rak sutka. Obserwacje te stały się podstawą dla rozwoju badań, zmierzających do odkrycia bardziej specyficznych inhibitorów aromatazy. Poszukuje się steroidowych oraz niesteroidowych związków pochodnych. Z wprowadzeniem takich nowych, specyficznych preparatów wiąże się nadzieje na rozwój metod leczenia hormonalnego.

W chemioterapii raka sutka stosowane są następujące cytostatyki : doksorubicyna, metotreksat, cyklofosfamid, 5-fluorouracyl, mitomycyna C oraz mitoksantron. Bardzo często stosuje sie je w skojarzeniu i łącznie z prednizolonem. Nie ma dowodów wyższej skuteczności jakiegokolwiek ze stosowanych schematów polichemioterapii i nie udowodniono, aby skojarzone leczenie było bardziej skuteczne niż monoterapia doksorubicyną. Jest ona nadal najskuteczniejszym cytostatykiem w leczeniu raka sutka. Stosowanie jakiegokolwiek cytostatyku w programie leczenia winno być wynikiem badań klinicznych, które udowodniłyby wyższą skuteczność proponowanego skojarzenia. Niestety, ma to miejsce bardzo rzadko. Do tej pory udowodniono jedynie nieskuteczność winkrystyny stosowanej w schematach leczniczych.

W ostatnich latach wprowadzono do terapii raka sutka kilka ważnych cytostatyków, a najskuteczniejszymi wśród nich są taksoidy : paklitaksel i docetaksel oraz epirubicyna. Ta ostatnia wykazuje najprawdopodobniej większą skuteczność niż doksorubicyna.

Rzeczywisty postęp osiągnięto w leczeniu wspomagającym, minimalizującym toksyczne działania chemioterapii, szczególnie w leczeniu przeciwwymiotnym.

Nie ma wskaźników oceniających prawdopodobieństwo pozytywnej odpowiedzi na chemioterapię u poszczególnych chorych. Niemniej obserwuje się zależność pomiędzy skutecznością leczenia cytostatycznego a wielkością guza i stanem wydolności pacjentek. Im większa masa nowotworu i mniejsza wydolność chorej, tym mniejsza szansa na pozytywny wynik leczenia.

Zbadano związek pomiędzy skutecznością prowadzonej chemioterapii a dawkami cytostatyków. Wprowadzenie leków wspomagających : hemopoetycznych czynników wzrostowych oraz wykonywanie autologicznych przeszczepów szpiku, umożliwia nawet ekstremalną intensyfikację chemioterapii. Niestety, nie ma dowodów na to, aby w zaawansowanym raku sutka zintensyfikowane leczenie cytostatyczne przynosiło lepszy efekt leczniczy lub choćby paliatywny.

Pojawia się ostatnio coraz więcej dowodów świadczących, że systemowa terapia adjuwantowa powoduje pogorszenie wyników leczenia wznowy choroby. Mniej danych mamy o wpływie adjuwantowego leczenia hormonalnego. Gorsze wyniki terapii wznowy procesu nowotworowego, po uprzednio prowadzonym systemowym leczeniu adjuwantowym, nie przekreślają wcale jego znaczenia oraz nie podważają sensu stosowania, bowiem przedłuża ono niezaprzeczalnie okres przeżycia chorych. Poczynione obserwacje mają  implikacje kliniczne. Po pierwsze, zastosowane leczenie adjuwantowe musi być uwzględniane w ocenie badań klinicznych skuteczności proponowanego rodzaju terapii dla zaawansowanych postaci raka sutka. po drugie, badane leki powinny być stosowane w leczeniu zaawansowanych postaci nowotworu wcześniej niż wprowadzone zostanie typowe leczenie adjuwantowe. W końcu, rozważając rozpoczęcie leczenia paliatywnego po uprzednio prowadzonej terapii adjuwantowej, należy pamiętać o zmienionej, obniżonej skuteczności przy nie zmienionej toksyczności leków o ustalonej wartości klinicznej

Przerzuty raka sutka do kości

Odległe przerzuty raka sutka najczęściej lokalizują się w kośćcu. U około 70% pacjentek z zaawansowanym nowotworem obserwuje się przerzuty do kości. Średni czas przeżycia do stwierdzenia pierwszych przerzutowych zmian kostnych wynosi około dwóch lat. Tylko 20% takich chorych przeżywa 5 lat. Wysoka częstość rozsiewu do kości, długi czas występowania dolegliwości klinicznych, potencjalne następstwa kliniczne przerzutów - bóle kości, złamania i hyperkalcemia - sprawiają, że szerzenie się nowotworu do kości jest istotnym problemem w opiece nad chorymi z rakiem sutka.

Istnieje wiele dowodów potwierdzających hipotezę, że komórki przerzutowe niszczą kości poprzez pobudzanie osteoklastów. Produkowane przez komórki nowotworowe cytokiny stymulują komórki odpornościowe i osteoklasty do wydzielania czynników pobudzających resorpcję kości przez osteoklasty. Obserwacje te spowodowały wprowadzenie do terapii bisfosfonianów. Związki należące do tej grupy są pochodnymi kwasu pyrofosforowego, w którym centralnie położony atom tlenu zastąpiony został atomem węgla. Zamian ta powoduje odporność cząsteczki nowego związku na działanie fosfatazy. W praktyce stosowane są klodronat i pamidronat. Pamidronat wykazuje większą aktywność i jest bardziej skuteczny w leczeniu hyperkalcemii, wikłającej powstawanie przerzutów raka sutka do kości.  W jej leczeniu zosta zastosowany jako pierwszy i jest obecnie lekiem z wyboru w leczeniu dolegliwości związanych z przerzutami kostnymi. Badania kliniczne wykazały, że pamidronat naprawia zniszczenia kości związane z patologiczną aktywnością osteoklastów, powodując rekalcyfikację zmian osteolitycznych. Pamidronat jest skuteczny nawet wtedy, gdy radioterapia, chemioterapia lub leczenie hormonalne nie są stosowane.

Wiele jeszcze pozostaje do wyjaśnienia, zanim określimy znaczenie bisfosfonianów w leczeniu zmian osteolitycznych, towarzyszących przerzutom raka do kości. Dziś pamidronat jest stosowany pozajelitowo, ale trwają prace nad wprowadzeniem do terapii równie skutecznych środków doustnych. Dalszych badań wymaga stosowanie skojarzonego leczenia bisfosfonianami i lekami przeciwnowotworowymi. Bisfosfoniany mogą być stosowane w profilaktyce powstawania przerzutów do kości, a także celem opóźniania lub zapobiegania patologicznym złamaniom lub hyperkalcemii. Rozpatruje się także możliwość wykorzystania tych związków jako ukierunkowanych przenośników izotopów promieniotwórczych, dostarczających je bezpośrednio do kości. Mogą także znaleźć zastosowanie w leczeniu objawów pokastracyjnej oraz wikłającej sterydoterapię osteoporozy.

Schemat 2 przedstawia leczenie zmian kostnych, powstałych wskutek rozwoju przerzutów raka sutka.

Leczenie paliatywne

Celem leczenia paliatywnego jest umożliwienie chorym jak najdłuższego przeżycia bez powikłań i ze słabo wyrażonymi dolegliwościami, związanymi z postępem choroby. Z złożenia terapia ta nie ma na celu przedłużenia życia chorych, a oczekiwany okres przeżycia jest krótki. Leczenie to wymaga zrozumienia, współpracy i cierpliwości lekarza, chorego i jego rodziny. Podjęcie leczenia paliatywnego obejmuje terapię typowo przeciwnowotworową (chirurgia, radio- i chemioterapia, leczenie hormonalne) i leczenie objawowe lekami przeciwbólowymi, przeciwwymiotnymi i bisfosfonianami, powodującymi ustępowanie zmian osteolitycznych, powstałych w wyniku przerzutów do kości. Ze względu na działania niepożądane najbardziej kontrowersyjne jest wykorzystywanie cytostatyków w terapii paliatywnej. Prowadząc leczenie paliatywne, należy zawsze wyważyć zyski i koszty psychiczne, fizyczne i socjalne takiej terapii.1